《现代物理有机化学》笔记 第十章（5）羰基亲核加成

10.8.3 格氏试剂的机理问题

虽然是最简单的有机金属试剂，但反应机理也是很复杂的，现在对该机理的理解和以前的说法已有很大差别，下面也只是两种可能的机理，并不能完整的反应格氏试剂的机理。富电子的碳镁键还原羰基产生羰自由基负离子(ketyl anion)。所产生的自由基在一个笼里偶合生成产物。因为羰自由基负离子是一种中间体，能稳定该自由基负离子的羰基的结构将有利于这一机理，比如，共轭烯酮、苯基取代醛酮。

机理的证据B所示的副产物形成机理，反应过程中，自由基经常可以从笼里逃出生成攫氢产物或自由基偶联产物。这是一个通过详细地分析产物而洞察反应机理的实例。

进一步的动力学研究表明在某些实例中，对于Grignard 试剂或锂试剂是二级反应，说明这一反应可能发生一个环状过渡态的反应机理，上图右。

10.8.4 氢负离子的还原

还有一个常见的是四氢铝锂。

使用氢化物还原形式上是在羰基两端加上氢气，但它是通过亲核加成的机理进行的。

这个反应最有趣的地方是用来对抗的金属离子参与了反应，四氢铝锂和四氢铝钠的反应速率不同，而用穴醚配体包裹住锂离子后，反应将难以发生。

10.8.5 轨道的考虑

第一章中我们用QMOT方法凑出来过一个 甲醛的轨道模型。

我们知道成键轨道具有相对较多负电性原子的特性，而反键轨道具相对有较少负电性的原子的特性。在醛酮碳基上的受体轨道是反键的π *轨道 ，它的特征主要表现在碳原子上，这正是这类分子亲电性的地方并且略显正电性。亲核试剂与碳相互作用而不是与氧，这导致在亲核和亲电试剂组合过程中化学键的最大重叠。什么试剂和氧结合，什么试剂和碳结合是一个常见的考点，这个问题在热力学部分讨论过很多遍了。

Bürgi 一Dunitz 角

这个结果被晶体学研究证实，这个结论在后面讨论立体化学选择性的时候非常有用。

亲核试剂进攻的方向并不是和羰基形成的平面垂直，而是和碳氧键成大约105°的角 ，这接近于Sp3杂化体系的角度。Bürgi - Dunitz 角是由于亲核试剂对碳氧双键或碳碳双键的空的π * 轨道进攻而形成的，碳端的这一轨道的特征是朝后并远离成键的区域。

轨道混合

我们知道杂原子如氧取代碳降低了所有轨道的能量，包括π 和π*轨道。就亲核试剂上的孤对电子轨道填充烯烃或羰基π*轨道而言，因为相互作用的轨道能量比较近，和羰基相互作用最好。由于激基的空轨道能量较低，并在能量上更接近给体轨道，所以羰基是比较好的受体。

10.8.6 羰基加成的构象效应

亲核试剂对羰基加成反应中，六元环的酮比非环状酮或环戊酮的反应速率快，比如，氢化铝锂还原环己酮的速率比非环状酮快近300 倍。在环己酮中，平伏键的氢和羰基氧之间的二面角为4°，这个角度接近重叠了，之间的相互作用产生大约4 kcal/mol 的构象张力，这提高了环己酮相对于非环状酮的基态能量。

当亲核进攻时，重叠张力得到释放，但是同时产生两个和氧负离子相互作用的1，3-直立键。而这种情形下1，3 -直立键相互作用的减稳定化能量仅为0. 7 kcal/ mol（参考一个OH 的A值) ，所以净的效应是大量的张力在该反应中得到释放，这使得环己酮的反应显著加快。

10.8.7 亲核加成的立体化学

本小节讲了几个常见的羰基亲核加成立体反应模型。Cram模型、Karabatsos 模型、Felkin-Ahn 规则和Cieplak 效应，这些东西基础有机化学或多或少会讲一些，所以就简单提一下吧。这三个规则知道一个就好了，因为过渡态理解不一样，但结果基本一样。总体来说都是吧羰基α碳上的基团按位阻大小分为L大、M中、S小，这个顺序可以按A值或Taft参数排序。三个模型对过渡态的理解不一样，下图是模型的大概样式，A. Cram 模型; B. Karabatsos 模型；C. Felkin - Ahn 模型。

在Cram 模型里，唯一考虑的构象是把羰基的氧放在最小与中等大小基团的邻位交叉位置，即羰基氧和最大基团“反式共面，距离最远”。亲核进攻优先发生在带有较小基团的羰基的非对映面上，即从S那边的面进攻。这个模型支持的一个例子如下：

在Karabatsos 模型里，中等大小的基团（M）放在和羰基的氧重叠的位置。亲核进攻也优先发生在带有较小基团的激基的非对映面上。看起来Karabatsos 模型和Cram模型是一样的，但Karabatsos 模型能更好地估计产物的比例。

Felkin-Ahn 模型是最精细的，而精细意味着复杂，所以讲的不多。这个模型中大基团（L）位于进攻的亲核试剂的反叠方向(扭转角180° )，垂直于羰基平面，这时会有两种情况，看前面图中的C；一种是小基团(S) 和羰基的取代基(R) 靠近，而另一种是中等基团(M) 接近基团R 。考虑亲核试剂从Bürgi-Dunitz 角度进攻，我们可以看到前者的排列是有利的 ，再一次得到和另外两种模型相同的结果。

在这一模型的变种里，如果存在一个能从要产生的碳-亲核试剂σ 轨道接受电子(例如碳卤键、碳氮键或碳氧键)的低σ*轨道，该基团放在亲核试剂的反叠方向，那么可得到同样的结论，即亲核进攻宁愿从位阻最小的基团S 或中等大小的基团M 附近方向进攻羰基。下面是一个遵守Felkin-Ahn 规则的例子，二苄氨基(-NBn2)位于进攻基团的反方向，并且亲核试剂放在立体中心的小基团取代基附近 。

涉及环的立体效应更复杂。

很明显3号位如果不是氢，或者亲核试剂位阻很大时，上面反应的cis产物比例都会提高。

分析上面这个模型时，要注意Bürgi-Dunitz 角度的应用。

要见识更多的轨道效应问题，可以看看Cieplak 效应。Cieplak 效应预测亲核试剂对羰基或烯烃的加成为——对于吸电子取代基（electron withdrawing group，EWG）顺式加成；对于给电子取代基（electron donating group，EDG）反式加成。

上面环己酮的加成中，羰基α-碳上的H可以理解成给电子基团，所以是反式。

这个效应的解释非常有趣，在金刚烷铜体系中， C-C 键是给体，吸电子取代基氟通过诱导效应降低C-C 键的能量，使得靠近它的C-C 键成为差的给体，所以亲核试剂在C-C键的反式位加成，使它进一步远离氟原子，因此对F 原子是顺式加成。

而给电子基团则可以稳定σ*，因此倾向反式加成。

氢负离子加成一般认为是不可逆的，Meerwein - Pondorrf- Verley 还原(逆反应就是Oppennauer 氧化) ，这里会使用大大过量的铝试剂。由于该还原反应是一个平衡反应，产物的比例只由氢负离子加成所产生的两种产物的相对能量来控制。按照一个羟基取代的环己烷的A 值产物比例应是72: 28 ，对于一个Al(O-i'Pr) 2 基团的A 值应该更大，所以生成产物的比例为95 : 5。说明上面的反应不是完全的热力学控制。

生物体中也有类似的羰基还原反应，比如NADH和NADPH，这几年有机化学里出生物也是越来越多，可以注意一下。下面的这个供氢辅酶就是的烟酰胺，维生素B3。

补充：醛酮讲了之后，诡异的问题就来了。

下面这个反应每一步都是无溶剂反应，其中lactone是内酯（其实不说也能推出，因为可以从产物出发很容易地用标号法推出答案）。

第一步是明显到不能再明显的吸电子基团稳定的碳负离子进攻羰基，即Knoevenagel缩合反应，再脱去一分子乙醇形成五元环内酯A，内酯中有一个活性很高的甲基，继续Knoevenagel缩合。这题如果给的是产物的核磁，恐怕没就几个人能写出来了。

产物核磁是1H NMR (CDCl3) δ：8.15 (1H, d), 6.42 (1H, s large, NH), 6.39 (1H, d), 3.39 (2H, td, 丙基), 1.57 (2H, sextuplet，丙基), 1.48 (6H, s, -CH3), 0.87 (3H, t, 丙基).

再看一个某校题库经典题。

不给反应条件真的是奇葩，这其实是一道分析题。A只能是乙炔，B只能是丙酮，C很可能是碱性下炔基阴离子进攻丙酮羰基，看起来好像确实是作用，最后一步炔水解形成酮。

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